VHC, qui es-tu ?

L'infection par le VHC concerne 170 à 200 millions de personnes dans le Monde. L'infection est longtemps asymptomatique, évoluant sur un mode chronique qui aboutit à des pathologies hépatiques sévères : hépatite chronique, insuffisance hépatique, cirrhose du foie voire cancer.

Le VHC est un virus qui infecte les cellules du foie, les hépatocytes. Son génome est constitué d'une molécule d'ARN. Lors de la réplication du virus dans les hépatocytes, l'enzyme qui synthétise l'ARN génomique, l'ARN polymérase, tolère l'incorporation de mutations qui aboutissent à la « dérive » du virus.

Il existe différents génotypes du VHC, numérotés de 1 à 6. Leur répartition géographique est variable : le génotype 1 est ubiquitaire et c'est le plus répandu sur la planète. C'est aussi le plus difficile à traiter. Les autres génotypes infectent 50 à 70 millions de personnes.

L'hépatite C, un fardeau

Pour les patients infectés par le VHC, le tribut est lourd. Une fois que l'infection devient symptomatique, en plus des signes liés à la maladie, les patients souffrent plus souvent de diabète de type 2 et de pathologies rhumatismales qui grèvent leur qualité de vie et obligent à des hospitalisations, des soins ambulatoires et, en cas de problème, à des séjours dans les services d'urgences. L'impact de l'infection sur le système de santé est donc lourd. Les répercussions sur la société sont importants avec les arrêts de travail, la perte de productivité des personnes infectées et les pertes de salaires qu'ils peuvent subir.

Face à la lourdeur de l'infection pour les patients et pour le système de santé publique, l'importance de disposer de traitements permettant de traiter l'infection est un enjeu de santé publique et un enjeu de société. Ces dernières années, plus de 1600 essais cliniques sur des nouveaux traitements de l'hépatite C ont été répertoriés.

Traiter, avec quels objectifs  ?

L'hépatite C, contrairement à l'hépatite B et à l'infection à VIH, peut être guérie grâce aux traitements. L’objectif des traitements est la réponse virale prolongée, RVP, définie par l'absence de réplication virale à la fin du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt des traitements. En effet, si la réplication virale n'a pas repris pendant cette période, on peut considérer que le virus a été éradiqué.

Jusqu'en 2011, le traitement de référence de l'hépatite C, quel que soit le génotype viral associaient interféron et ribavirine. Cette bithérapie était administére pour des durées variables, de 24 à 48 semaines, en fonctions du génotype viral infectant le patient. Ces traitements étaient très lourds en terme de qualité de vie : l'interféron est un médicament injectable administré, sous sa forme pégylée, 1 fois/semaine et la ribavirine est prise par voie orale, plusieurs fois/jour. Les effets secondaires de l'interféron sont multiples, très invalidants et parfois sévères. Surtout, chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, les taux d'échec de ces traitements étaient d'environ 60% !

En 2011, en France, deux nouvelles molécules ont été mises sur le marché : le télaprévir et le bocéprévir, deux inhibiteurs de la protéase du VHC qui agissent directement sur la réplication du virus. Ces deux moléculesétaient indiquées uniquement pour les patients infectés par un VHC de génotype 1. Grâce à des trithérapies associant Interféron+ribavirine+Inhibiteur de protéase, la RVP des patients n'ayant jamais été traités était augmentée de 30% et de 25% pour les patients en échec d'une bithérapie préalable. C'était donc un beau progrès thérapeutique mêmes si les effets secondaires très lourds de l'interféron persistaient encore aggravés par les effets indésirables des nouvelles molécules.

Pourtant, ces deux molécules ne sont actives que sur le VHC de génotype 1. Pour les autres génotypes, la bithérapie reste encore aujourd'hui la base du traitement, avec des taux de RVP de 60 à 80% en fonction des études.

Le télaprévir et le bocéprévir agissant sur la protéine NS3 du virus, ont entraîné l'apparition de mutations de résistance dans le génome viral. Lors du traitement, des modifications de la protéine NS3 peuvent apparaître rendant les molécules anti-NS3 inactives. Ces modifications sont encodées sur le génome viral et détectables en laboratoire par séquençage du génome viral.

De nouvelles molécules contre le VHC

Dans les prochains mois, la commercialisation de nouvelles molécules agissant contre le VHC est annoncée. Ces molécules appartiennent à plusieurs classes thérapeutiques et je ne parlerai ici que du sofosbuvir, un inhibiteur de la polymérase du VHC (NS5B), et du daclatasvir, un inhibiteur d'une phosphoprotéine du VHC, la protéine NS5A.

Lesofosbuvir est attendu en France pour le courant 2014. Cette molécule est active sur tous les VHC, quel que soit le génotype. Chez les patients infectés par un génotype 1, le sofosbuvir a été testé en quadrithérapie avec l'interféron, la ribavirine et un inhibiteur de protéase. Cette combinaison thérapeutique augmente les taux de RVP chez les patients naïfs et chez les patients en échec de traitement préalable. Pour les patients infectés par un VHC de génotype 2 à 6, le sofosbuvir associé à l'interféron et la ribavirine permettrait d'atteindre des taux de RVP proches de 100%.

L'autre molécule attendue pour 2014-2015 est le daclatasvir, qui inhibe la protéine NS5A. Cette molécule a été testée en trithérapie associé à la ribavirine et un inhibiteur de protéase sans interféron. Cette association induirait des taux de RVP proche de 100%, quel que soit le génotype viral et permettrait d'envisager des combinaisons thérapeutiques sans interféron.

Avec ces nouvelles molécules et les taux de RVP annoncés dans les essais cliniques, certains prédisent déjà la fin de l'hépatite C.

Vers la fin de l'hépatite C

On aimerait croire ces perspectives d'un avenir radieux. Malheureusement, en maladies infectieuses, l'expérience du VIH nous oblige à la modestie. Ces nouveaux traitements feront certainement émerger des mutations de résistances qui rendront les traitements inactifs sur le VHC. Le développement de molécules ayant des mécanismes d'action différents est donc indispensable pour disposer d'un arsenal thérapeutique permettant de faire face aux évolutions que les traitements induiront dans les populations virales.

Les effets secondaires de ces nouvelles molécules et des nouvelles combinaisons thérapeutiques seront un point important à surveiller même si la perspective de traitements sans interféron ne peuvent que nous faire espérer une meilleure qualité de vie pour les patients. Enfin, il faut souhaiter pour ces patients de voir apparaître rapidement des traitements en 1 prise leur permettant ainsi de suivre un traitement et d'avoir une vie sociale préservée.

D'autres questions restent en suspens, notamment la question du coût de ces traitements qui seront, bien évidemment pris en charge dans les pays riches mais qui ne pourront être assumés par les pays moins favorisés.

Ces dernières années, la prise en charge de l'hépatite C a beaucoup évolué et les prochaines années seront encore riches. Il semble bien qu'on s'achemine vers une marginalisation de l'hépatite C, en France. Certains évoquent sa disparition, attendons de voir !

Pour aller plus loin :

Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy.

Chronic Hepatitis C: future treatment